疫苗是現(xiàn)代醫(yī)學取得的最大成功之一，但過去使用的一些策略已經(jīng)證實，在一系列重要的傳染病和腫瘤中疫苗并不起作用。這是由于目前的疫苗開發(fā)理論和技術體系還存在巨大問題和挑戰(zhàn)，特別是缺乏對于疫苗相關保護作用的系統(tǒng)知識和深層次理解、動物模型疫苗研發(fā)的限制等。然而，抗原發(fā)現(xiàn)、基因組學和免疫監(jiān)測領域的技術進步將為這些挑戰(zhàn)提供解決方案，這很可能徹底改革疫苗開發(fā)。

2014年6月18日，國際艾滋疫苗項目組織Wayne C. Koff、澳大利亞墨爾本大學Ian D. Gust和美國賓夕法尼亞大學Stanley A. Plotkin三人，代表來自政府、學術界和產(chǎn)業(yè)界35名專家組成的“人類疫苗計劃工作組”，在Nature Immunology聯(lián)合撰文“呼吁開展人類疫苗計劃”（Toward a Human Vaccines Project）。文章強調，抗原發(fā)現(xiàn)、基因組學和免疫監(jiān)測的技術進步為革命性疫苗的發(fā)展提供了巨大的潛力，“人類疫苗計劃”的概念極具價值、非常及時、而且可能產(chǎn)生革命性作用。文章認為，針對影響傳染病和癌癥的新型或改良型疫苗研發(fā)的三大關鍵問題，未來關鍵在于構建“在對授權和試驗性疫苗進行快速、定向、反復的臨床研究試驗中進行全面的人體免疫應答評價”的集成環(huán)境，并使得“能夠促進上述試驗并使試驗達到前所未有的速度和規(guī)模”。在科學技術層面主要實施免疫原發(fā)現(xiàn)及相應技術研發(fā)、大型科學項目——人類“免疫組學”圖譜計劃、針對不同人群的比較臨床研究試驗等。保障條件和政策環(huán)境包括：研發(fā)人員規(guī)模和研發(fā)能力的提升、免疫原小批量制造技術、生物樣品存儲、監(jiān)管機制創(chuàng)新、免疫原和試劑的創(chuàng)新、集中資源在傳染病和癌癥疫苗上。“人類疫苗計劃”工作組估計，為了達成目標，“人類疫苗計劃”在未來十年至少需要10億美元。

“人類疫苗計劃”有幾點值得關注。首先，在由醫(yī)療體系從治療向預防和治療并重的轉型時代，免疫學面臨前所未有的機遇。免疫學新概念和技術的進步，使得“人類疫苗計劃”有可能開拓免疫學學科發(fā)展的新天地。

其次，提出將免疫學研究的中心轉移到“全面的人體免疫應答評價”上來，表明科技界已經(jīng)充分認識到人體免疫系統(tǒng)與模式動物免疫系統(tǒng)存在根本差異。由于人的社會屬性，遺傳和環(huán)境復雜性的新維度就隨之而來，解決人類的研究問題將推動免疫理論、技術和相關計算機技術水平的飛躍。

再次，雖然“人類疫苗計劃”目前沒有文字描述提及，但需要特別指出的是，免疫系統(tǒng)是高度復雜和精細的異質性生物系統(tǒng)。對這一系統(tǒng)的深刻剖析和理解，將極大推進生命科學整個學科領域的進步。“人類疫苗計劃”提出的“免疫組學”圖譜計劃和相關試劑、技術開發(fā)的相關成果，也將有望推廣應用到生命科學其他重大研究領域，特別是基礎研究領域。

“人類疫苗計劃”能否順利實施，目前還不能斷定，但在這個科技創(chuàng)新的大時代，類似這樣的科研構想有望不斷泉涌而出。

2014年6月18日，國際艾滋疫苗項目組織Wayne C. Koff等三人，代表來自政府、學術界和產(chǎn)業(yè)界35名專家組成的“人類疫苗計劃工作組”，在Nature Immunology聯(lián)合撰文“呼吁開展人類疫苗計劃”（Toward a Human Vaccines Project）。文章強調，抗原發(fā)現(xiàn)、基因組學和免疫監(jiān)測的技術進步為革命性疫苗的發(fā)展提供了巨大的潛力，“人類疫苗計劃”的概念極具價值、非常及時、而且可能產(chǎn)生革命性作用。文章認為，“人類疫苗計劃”將改變21世紀主要疾病疫苗的發(fā)展。

1“人類疫苗計劃”相關情況

1.1“人類疫苗計劃”工作組及其組成

“人類疫苗計劃”是一個基于人體免疫學的臨床研究計劃，計劃的提出是為了克服障礙，加速開發(fā)針對全球性人類疾病的主要疫苗。為了深入探討這一概念，來自產(chǎn)業(yè)界、學術界、政府和非政府組織的35位專家于2014年2月5至6日間齊聚美國加利福尼亞的拉荷亞市，召開“人類疫苗計劃”工作組第一次研討會。

“人類疫苗計劃”工作組的組成人員包括：1）學術界方面，美國西雅圖生物醫(yī)學研究所Alan Aderem、美國埃默里疫苗中心、美國斯克里普斯研究所Dennis Burton、美國La Jolla過敏與免疫研究所Shane Crotty、美國范德堡大學醫(yī)學院James Crowe、美國斯坦福大學醫(yī)學院Mark Davis、澳大利亞墨爾本大學Ian Gust 、美國杜克大學人類疫苗研究所Barton F. Haynes等。

2）政府機構方面，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）Hana Golding、美國國立衛(wèi)生研究院過敏和傳染病研究所（NIAID）Barney Graham和Carole Heilman、印度生物科技局Maharaj K. Bhan。

3）產(chǎn)業(yè)方面，葛蘭素史克公司Ripley Ballou和Nathalie Garcon、默沙東公司Danny Casimiro、賽諾菲公司Sanjay Gurunathan。

4）非贏利性組織：美國羅伯特·伍德·約翰遜基金會Deborah Bae、美國帕斯（PATH）適宜衛(wèi)生科技組織瘧疾疫苗項目Ashley Birkett、國際艾滋病疫苗項目（IAVI）組織Hansi Dean、Rajat Goyal和Wayne Koff 、Aeras（一家旨在推進全世界結核病疫苗開發(fā)的全球性非贏利性生物技術機構）Ann Ginsberg等。

工作組首先討論所提出的“人類疫苗計劃”是否可行，它能否在預防和控制主要疾病方面提供穩(wěn)定的研發(fā)進展。工作組得出的結論為：“人類疫苗計劃”的概念極具價值、非常及時、而且可能產(chǎn)生革命性作用。

1.2“人類疫苗計劃”推進時間表2014年2月首次會議的主要目標是識別關鍵目標和科學計劃，Nature Immunology文章對此進行了系統(tǒng)表述。

第二次研究會將于2014年7月召開，主要任務是分析組織管理和財務問題，形成實施計劃。投資者會根據(jù)本次研討會提出的科學優(yōu)先順序和資源分配做出考量，深入發(fā)展和細化科學計劃。這些活動將在磋商后進行，磋商內(nèi)容集中于項目組織構架、領導和監(jiān)管的潛在選項，最終以發(fā)展成項目實施計劃為終點。

第三次研討會將在2014年末或2015年初召開，進一步邀請利益相關方和潛在資助者對科學計劃和實施計劃進行綜合評審和磋商。評審磋商將在來自于產(chǎn)業(yè)界、學術界、政府和非政府組織的全球關鍵利益相關者中進行，并在項目科學和實施計劃、起始資金來源的確定和短期工作計劃上達成共識。

整個計劃預計將于2015年啟動。

2 背景：疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)和機遇2.1疫苗研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

在公共健康的歷史中，疫苗是最有效的干預療法，它根除了天花，幾乎消滅了脊髓灰質炎，預防了由傳染性疾病引發(fā)的大規(guī)模發(fā)病率和死亡率。當今，大量疫苗獲批上市，用于預防細菌或病毒引發(fā)的疾病，包括病毒性肝癌、乙型肝炎病毒和人類乳頭瘤病毒引發(fā)的宮頸癌。然而，對于一些疾病來說，迫切需要新的疫苗；另外，過去被證實成功的策略現(xiàn)在未必有效，這是因為目前的疫苗開發(fā)理論和技術體系還存在巨大問題和挑戰(zhàn)。

病原體特異性問題和遺傳變異。例如，遺傳變異為疫苗的研發(fā)帶來了巨大的挑戰(zhàn)，這包括針對流感病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙肝病毒、血液型瘧疾和其他病原體及疾病的疫苗。對于HIV和其他抗原變異病毒，用于驅動體細胞高頻突變和抗體親和力成熟的免疫策略依舊不清晰。

短期效應物記憶應答的缺陷可能妨礙長期保護性免疫反應的產(chǎn)生能力。這影響百日咳和流行性腮腺炎疫苗在某些人群中的療效，也妨礙了其他疾病疫苗的開發(fā)。此外，對于一些病原體來說，還缺乏完善的免疫策略，來產(chǎn)生精確、有效、持久的保護性免疫反應，其中包括呼吸道合胞體病毒（嬰幼兒呼吸道感染的首要誘因）和登革熱。

人群特異性挑戰(zhàn)。人群特異性同樣限制了一些已獲批疫苗的有效性，也為新的疫苗研發(fā)造成障礙。例如新生兒的免疫系統(tǒng)尚未成熟，因此疫苗的功效可能受到限制；同樣，老年人免疫系統(tǒng)衰退也引發(fā)類似問題。輪狀病毒疫苗在發(fā)達國家中的功效強于發(fā)展中國家，因為在發(fā)展中國家，來自母源抗體和并發(fā)感染的干擾可能影響疫苗的有效性。

缺乏對于相關保護作用的知識理解。大多數(shù)可獲得的疫苗通過抗體來發(fā)揮保護作用，這是基于體外分析的保護相關性。然而，許多疾病需要T細胞免疫的參與，例如瘧疾、結核病和癌癥。事實上，對于這類疾病，缺乏對于相關保護作用的知識理解，無法通過現(xiàn)有疫苗方法誘導強大而穩(wěn)定的效應物或實現(xiàn)T細胞記憶反應，這些都是重要的挑戰(zhàn)。此外，許多保護作用所需的潛在抗原的識別問題同樣妨礙了這些疾病疫苗的開發(fā)。

動物模型疫苗研發(fā)的限制。把動物模型用于預測人體內(nèi)疫苗誘導的免疫反應和疫苗效果，這種模式產(chǎn)有嚴重的局限性。因此，需要一種新的基于人類免疫系統(tǒng)的臨床研究計劃，來加快新型和改良型疫苗的開發(fā)。

2.2技術進步和機遇 抗原發(fā)現(xiàn)、基因組學和免疫監(jiān)測領域的技術進步將為這類挑戰(zhàn)提供解決方案，這很可能徹底改革疫苗開發(fā)。

1）反向疫苗學利用相關病原體基因組的測序，以及大量蛋白抗原的識別表達和抗原篩選，已經(jīng)開發(fā)了B型腦膜炎球菌疫苗并獲得許可。

2）中和性單克隆抗體及其通路的識別，計算機生物學和結構生物學領域的很多進展，同樣引領了疫苗設計的新型策略，這些疫苗能夠預防新生兒受呼吸道合胞體病毒誘發(fā)的疾病，還能使HIV疫苗和流感病毒疫苗的研究再次成為熱點。

3）合成生物學的改良方法推進核酸疫苗開發(fā)的進步，包括基于甲型病毒復制子擴增RNA的流感病毒疫苗。擴增型和擴增缺陷型病毒載體可以模擬活體減毒疫苗的屬性，因此為針對登革熱、HIV和巨細胞病毒的病毒疫苗開發(fā)帶來新希望。

4）質譜分析法和同樣敏感的高親和力T細胞分析法，可用于檢測病毒、細菌或腫瘤轉化過程中的細胞表位修飾，現(xiàn)在這些方法伴以概率學方法，能夠用于研究通過肽結合到I型主要組織相容性復合體的靶標復合物。

5）系統(tǒng)生物學方法可以識別免疫后即時的先天標記，因此它能夠用于預測人類黃熱病疫苗的免疫原性。同樣的，含有GCN2（GCN2是一種氨基酸缺陷感應器）的疫苗引起的營養(yǎng)感應機制激活，與隨后發(fā)生的CD8+ T細胞反應的程度有關。因此，通過先天標記可以預測疫苗的免疫原性和功效。這種技術可能為未來精簡的臨床發(fā)展提供重大機遇。

6）二代測序和生物信息學已經(jīng)開啟了抗體圖譜的探索，并對大量中和抗體的演變過程產(chǎn)生了更深入的理解。

7）納米技術和單細胞質譜技術的發(fā)展改良了免疫監(jiān)測過程，使人們能夠綜合地觀察細胞免疫反應，并有機會更有效地檢測組織特異性免疫反應。

總體上，人們對先天免疫和獲得性免疫反應整合作用的理解、新型佐藥和抗原呈遞策略，以及對人類B細胞發(fā)育過程中的觀察等方面獲得了很多進展，使得疫苗設計的新時代正在崛起。

3“人體疫苗計劃”科技方面的主要內(nèi)容

3.1針對三大挑戰(zhàn)性問題

“人類疫苗計劃”工作組總結了三大相關科學問題，這些問題妨礙了針對傳染病和癌癥的新型或改良型疫苗的發(fā)展。建議應著重解決3個妨礙疫苗開發(fā)的主要科學問題，加速針對主要疾病的新型疫苗開發(fā)。

挑戰(zhàn)問題1：還沒有充分理解人體如何產(chǎn)生精確、有效、廣泛和持久的免疫反應。解決這些問題需要更全面地理解以下子問題，包括：為何疫苗誘導的免疫能力會隨著時間衰退；免疫顯性的細胞學和分子學基礎知識；鞏固佐藥活性的機制；可用于預測疫苗致免疫原性和功效的先天標記；以及可用于預測疫苗“反應原性”或安全性的標記。

挑戰(zhàn)問題2：特異抗原能夠引起針對棘手病原體和癌癥的保護性免疫反應，而缺乏對于這些抗原的理解。

挑戰(zhàn)問題3：需要使疫苗在不同人群中的功效達到最優(yōu)。這些人群包括新生兒、老年人，以及發(fā)展中國家的相關人群。

3.2針對挑戰(zhàn)性問題的解決方案和實施途徑

“人類疫苗計劃”工作組提出了解決上述問題的快速有效的方法，即：在對授權和試驗性疫苗進行快速、定向、反復的臨床研究試驗中進行全面的人體免疫應答評價。因此，人類疫苗計劃的主要戰(zhàn)略在于創(chuàng)建一個研究環(huán)境，這種環(huán)境能夠促進上述試驗并使試驗達到前所未有的速度和規(guī)模。

早期工作建議著手免疫原研究。這已經(jīng)通過合作方式得以發(fā)展，合作對象包括產(chǎn)業(yè)界、疫苗產(chǎn)品開發(fā)伙伴和其他團體，而利用免疫原的后期工作將由計劃特別委托進行。“人類疫苗計劃”工作組還指出：計劃應與進行中的疾病特異靶點產(chǎn)品開發(fā)項目緊密聯(lián)系起來，這對于計劃使命的達成至關重要，它能加速人類傳染病和癌癥的疫苗開發(fā)。

實施大型科學項目——人類“免疫組學”圖譜——有助于人類疫苗計劃成功。一個候選大型科學項目，是描繪人類“免疫組學”圖譜（免疫組學包括免疫系統(tǒng)內(nèi)的所有基因和蛋白質）。人類獲得性免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生大量B細胞和T細胞抗原受體，這些受體有助于外源病原體和宿主分子的分子識別。據(jù)估計，原始狀態(tài)（在抗原導致體細胞突變之前）下不同抗體編碼的基因將近有1 × 1011種序列，而不同T細胞抗原受體的數(shù)目可能更多。在過去，這種群體規(guī)模看似難以分析。然而，基因測序技術、生物信息學和大數(shù)據(jù)集管理模式的創(chuàng)新使得效率提高，因此現(xiàn)在人們有能力測定人類獲得性免疫系統(tǒng)中所有原始細胞免疫受體的序列。這樣的“人類免疫組學”數(shù)據(jù)庫將為科學家提供全新且額外的工具，從本質上改善疫苗設計。

強化大規(guī)?？乖l(fā)現(xiàn)技術?；?ldquo;人類免疫組學”計劃和一系列重復臨床試驗，“人類疫苗計劃”工作組提出，大規(guī)?？乖l(fā)現(xiàn)工作目前主要利用可獲取的抗原發(fā)現(xiàn)技術，但隨著投資加強和技術發(fā)展，抗原發(fā)現(xiàn)技術將得以強化。

比較臨床研究試驗。為解決不同疫苗功效的問題，“人類疫苗計劃”工作組展望了針對不同人群的比較臨床研究試驗，也展望了旨在闡述人類微生物學和其他因子對于疫苗效果影響的研究。工作組強調人類臨床研究試驗是上述問題的核心戰(zhàn)略，同時，一旦人們從這些試驗中獲得足夠的數(shù)據(jù)，把臨床結果和動物模型中數(shù)據(jù)的進行比較就變得十分重要。“人類疫苗計劃”設想通過多種策略（圖1）來加速新一代疫苗的發(fā)展。

3.3保障條件和政策支持

“人類疫苗計劃”工作組指出，計劃若要取得成功，需要多項保障條件和政策支持。首先，應當確保補充并增加現(xiàn)有研發(fā)工作，為處理問題、培養(yǎng)創(chuàng)新和技術發(fā)展配備充足的研究人員規(guī)模和提高能力。

其次，計劃應當創(chuàng)建一個有利于解決問題的環(huán)境，促進小規(guī)模的、由假設驅動的人類臨床研究。這些工作包括：經(jīng)濟有效地開發(fā)免疫原并進行小批量生產(chǎn)、建立相關管制機構以確保類似研究可獲得快速批準、維護生物樣品儲存庫以促進新型生物標記的識別。

再次，成果的獲取途徑應當快捷便利。從短期和中期角度看，現(xiàn)有的技術和試劑應當用于獲得有意義的成果。然而，計劃同樣需要在免疫原和試劑的創(chuàng)新、技術發(fā)展和生產(chǎn)上進行投資，為關鍵性長期問題提供解決方案。

再次，雖然人們意識到過敏癥、自身免疫疾病和阿爾茲海默病疫苗的發(fā)展中獲得的新知識可能產(chǎn)生潛在的利益，但項目需要將其資源集中在傳染病和癌癥疫苗上。此外，“人類疫苗計劃”的架構和管理將成為未來研討會上的主題，小組指出其中數(shù)據(jù)的可訪問度和透明度將變得至關重要。

最后，“人類疫苗計劃”工作組估計，為達成目標，“人類疫苗計劃”在未來十年至少需要10億美元，其中疫苗產(chǎn)業(yè)與公共研究機構、學術中心和非政府組織的緊密接觸對于計劃成功與否極為重要。